Het postcovid­syndroom is geen opzichzelf­staande ziekte

En omdat long covid een systeemziekte is, hoort die niet thuis bij een specifieke orgaanspecialist; niemand is eigenaar van het nieuwe ziektebeeld en dus bouwt ook niemand systematisch ervaring en expertise op, betoogde oud-ziekenhuisbestuurder en mdl-arts Wink de Boer in de MC-podcast. Het gevolg: ‘Deze patiënten zijn nomaden in het zorgsysteem.’ Een ruime meerderheid van de Tweede Kamer steunde kortgeleden het initiatief van GroenLinks-PvdA-Kamerlid Julian Bushoff om eenmalig 27 miljoen euro vrij te maken voor gespecialiseerde behandelcentra.

Maar wat zouden deze centra kunnen bieden, anders gezegd: wat weten we nu over long covid? En hoe is die kennis aan te wenden voor begeleiding en behandeling? De laatste maanden zijn diverse reviews verschenen die een beeld geven van de stand van zaken, maar het is nog niet gemakkelijk om daar een lijn in te ontdekken.

Eén bevinding staat voorop: bij patiënten die gemiddeld al een jaar ernstige klachten hebben na de acute covid-19-infectie lijkt het immuunsysteem nog steeds actief. Tegen een onbekende infectie? Misschien tegen een restant SARS-CoV-2 of tegen een ander, aanvankelijk slapend virus dat nu opnieuw is geactiveerd? Verder staat nagenoeg vast dat de energiecentrales van de lichaamscellen, de mitochondriën, zijn beschadigd. De daardoor verminderde energieproductie zou de symptomen van vermoeidheid kunnen verklaren. Ook spelen waarschijnlijk endotheeldisfunctie, bloedplaatjesactivatie, hypercoagulatie en de vorming van microbloedstolsels (microclots) een rol. Een ingewikkeld beeld kortom, waar niet meteen een patroon in te ontdekken valt.

‘Deze patiënten zijn nomaden in het zorgsysteem’

Patronen

Een van de sleutelfiguren in het onderzoek naar het post­covidsyndroom is Akiko Iwasaki, hoogleraar immuno-, moleculaire en celbiologie aan de Yale Universiteit. Zij leidt een onderzoeksgroep die zicht probeert te krijgen op de fysiologie van de ziekte. Desgevraagd wil ze online wel uitleggen welk patroon zij ziet. Ten eerste zijn er volgens haar aanwijzingen dat het coronavirus ook na de acute fase van de ziekte in het lichaam blijft en zich daar vermenigvuldigt, waardoor een chronische infectie ontstaat. De aanwezigheid van circulerende spike-eiwitten bij 60 procent van de patiënten met het postcovidsyndroom vindt ze daarom intrigerend. Iwasaki: ‘Aanhoudende infectie kan leiden tot activering van zowel aangeboren als adaptieve immuunreacties, vanwege de aan­­wezigheid van viraal geassocieerde moleculaire patronen zoals dubbelstrengs RNA, evenals persistente antigenen die chronische ontstekingen kunnen veroorzaken.’ Die virale eiwitten en dat RNA zijn gevonden in de longen, hersenen, het cardiovasculaire systeem en in spierweefsel. Een aanhoudende inflammatoire weefselreactie kan dan het gevolg zijn, vandaar klachten als spierzwakte en spierpijn, aldus Iwasaki.

Covid-19 kan bovendien auto-immuniteit oproepen. ‘Dat wordt ook wel gezien bij infecties met andere virussen, zoals het epstein-barrvirus (EBV). Je krijgt dan T- en B-cellen die reactief zijn op eigen antigenen. Deze ‘autoreactieve’ T- en B-cellen zijn moeilijk uit te schakelen zodra ze worden gestimuleerd, waardoor ook in dit geval weefselbeschadiging en andere pathologieën ontstaan. Ook sluit ze de mogelijkheid niet uit dat het postcovidsyndroom in sommige gevallen het gevolg is van andere, slapende virussen die worden gereactiveerd. Bijvoorbeeld herpesvirussen, zoals het EBV.

En vooral bij mensen die in de acute fase ernstig ziek zijn geweest, kunnen, zo vermoedt Iwasaki, ontstekingsreacties ten gevolge van SARS-CoV-2 in één orgaan blijvende veranderingen in verderop gelegen weefsels veroorzaken. Ze geeft een voorbeeld: ‘In geval van een luchtweginfectie kunnen de cytokinen en de chemokinen die door die infectie in de longen worden veroorzaakt, zich verplaatsen naar distale weefsels zoals de hersenen, waardoor chronische ontstekingen en neurocognitieve beperkingen ontstaan. Dat zou de hersenmist bij patiënten kunnen verklaren.’

Vaak is er bij het postcovidsyndroom ook sprake van afwijkende bacteriële flora in luchtwegen en darmen; de bacteriële diversiteit is aantoonbaar verminderd. Al deze elementen komen niet altijd los van elkaar voor, constateert Iwasaki. ‘Ze kunnen ook samen worden waargenomen, overlappend of opeenvolgend.’

Postexertionele malaise

Een symptoom dat de meeste longcovidpatiënten (80%) delen is postexertionele malaise (PEM). Veel onderzoekers denken dat wie de etiologie van dit symptoom begrijpt, ook meer zal snappen van het postcovidsyndroom – en niet alleen van die ziekte, maar daarover later meer.

Bewegingswetenschapper Rob Wüst (VU Amsterdam) doet er onderzoek naar. Hij begint zijn uitleg met een waarschuwing: ‘PEM is niet hetzelfde als extreme vermoeidheid!’ Hij vervolgt: ‘Na forse inspanning krijg je altijd te maken met een bepaalde mate van vermoeidheid. Maar bij mensen met long covid is dat anders. Die zijn op baselineniveau al moe. Bij hen is fysieke, cognitieve en/of emotionele inspanning een trigger voor het verergeren van de symptomen van de ziekte. Dus van klachten als hersenmist, concentratieproblemen, slapeloosheid, spierpijn – sommigen krijgen zelfs koorts. PEM kan twee tot zelfs vier weken aanhouden. Anders gezegd: longcovidpatiënten hebben een hevige inspanningsintolerantie.’

Wüst en zijn collega’s onderzochten 25 jonge (gemiddelde leeftijd 41 jaar) patiënten nader.

Zij deden een cardiopulmonale inspanningstest op de fiets waarbij ze werden gevraagd door te gaan totdat ze uitgeput waren. Dat leidde bij hen zonder uitzondering tot een aanval van PEM. De onderzoekers namen bloed af en namen een week vóór de inspanningstest en een dag erna een spierbiopt, waarna ze die vergeleken met de uitslagen van 21 gezonde en gematchte patiënten. Bij patiënten met long covid vonden ze lagere niveaus van oxidatieve fosforylering, het biochemische proces dat ATP oplevert. Ze merkten ook op dat er na inspanning een afname was van de activiteit van de mitochondriën, de energiecentrales die de ATP-moleculen produceren. En de patiënten vertoonden na PEM een slechtere stofwisseling in de spier. Wüst: ‘In de spieren zagen we microclots na inspanning, maar niet bij allen, en gezonde mensen hadden ze ook. Maar we zagen ze niet in de bloedvaatjes. Dus is de vraag: wat doen ze daar? Ze blokkeren kennelijk niet de bloedtoevoer. Dat het iets met PEM te maken heeft, ligt voor de hand. Maar wat?’ Wüst weet het nog niet. Hij en zijn collega’s zagen verder ook schade van de spieren en spierafbraak. ‘Immuuncellen hadden de spieren geïnfiltreerd, wat de oorzaak van de vaak gemelde spierpijn kan zijn.’ Ook de spier­samenstelling was afwijkend: Longcovidpatiënten hadden meer snel samentrekkende spiervezels vergeleken met gezonde patiënten. Ook in dit geval is niet duidelijk wat de verandering drijft, maar het kan wel mede de vermoeidheid die patiënten ervaren verklaren, want ‘deze spieren verbruiken sneller energie, en daarom zijn patiënten sneller vermoeid’.

ME/CVS

Volgens Wüst sluit wat er nu bekend is over PEM bij long­covidpatiënten goed aan bij wat we weten over patiënten met ME/CVS, die met hetzelfde probleem worstelen. Maar er is meer overlap. Zo spelen zowel bij deze ziekte als bij long covid zeer waarschijnlijk problemen in de stofwisseling van tryptofaan een rol. Tijdens een onlangs door C-support, de stichting die mensen met langdurige coronaklachten ondersteunt, georganiseerd symposium gaf immunoloog René Lutter (Amsterdam UMC, locatie AMC) uitleg over hoe dat zit. Bij virale luchtweginfecties met bijvoorbeeld influenza, rino­virussen of ook SARS-CoV-2 gaan cellen interferon produceren dat antivirale processen aanzet, zoals de vorming van het IDO-1-enzym, een dag of vijf na de infectie. Doel: onstekingsprocessen dempen. Het enzym breekt daartoe tryptofaan af, een essentieel aminozuur dat nodig is voor eiwitsynthese, celgroei, productie van hormonen, en van NAD+, het energieleverende molecuul voor de mitochondriën, en – dat is hier het cruciale punt – voor de replicatie van virussen. Afbraak van tryptofaan verhindert dus die replicatie.

‘Zeer waar­schijnlijk spelen problemen in de stofwisseling van tryptofaan een rol’

Bij longcovidpatiënten, zo bleek uit onderzoek van Lutter en zijn groep, komt veel IDO-2 tot expressie, een enzym dat je nauwelijks ziet bij gezonde mensen. ‘Het is nauw verwant aan IDO-1, consumeert ook tryptofaan en maakt, net als variant nummer 1, ook veel toxische metabolieten’, vertelde Lutter tijdens het symposium. Volgens hem doet zich dat bij iedere patiënt met long covid voor, zelfs nog tot twee jaar na de initiële infectie. De metabolieten geven ernstige stofwisselingsstress in de cellen, de mitochondriën functioneren niet optimaal in de witte bloedcellen en in de spiercellen, er ontstaat daardoor veel schade in de longen, het hart, brein, en het endotheel van de bloedvaten. Lutter had de beschikking over een experimentele antagonist – in de VS voorwerp van fase-I-onderzoek – die dit proces kon remmen en inderdaad na een dag of acht namen het IDO-2 en ook de celdood en de celschade af. Lutter tijdens het symposium: ‘Of IDO-2 de onderliggende factor is van het ziektebeeld blijft de vraag. Het enige wat we weten is dat steeds meer onderzoeksgroepen de toxische metabolieten koppelen aan symptomen zoals PEM, cognitieve beperkingen en ontstekingsparameters bij zowel long covid als ME/CVS.’

PAIS

Voor hoogleraar Iwasaki is het evident: infecties met virussen, bacteriën en parasieten kunnen uitlopen op een chronische ziekte waarvan de klachten sterk met elkaar overeenkomen, samengevat onder de noemer PAIS: postacuut infectieus syndroom. De onderliggende oorzaken en mechanismen zijn voor veel van deze ziekten waarschijnlijk vergelijkbaar, meent ze. Maar, waarschuwt ze: houd daarbij wel oog voor subtypen, want het gaat om een heterogene patiëntengroep. Zo zijn er clusters met patiënten bij wie naast vermoeidheid spierpijn op de voorgrond staat, maar er zijn er ook die naast moeheid vooral klachten van hart en longen rapporteren.

Ook de Nederlandse, aan de Universiteit van het Canadese Alberta verbonden hoogleraar reumatologie en klinische immunologie Jan Willem Cohen Tervaert denkt niet dat het postcovidsyndroom een afzonderlijke, nieuwe ziekte is. ‘Ongeveer 60 procent van alle patiënten met het postcovid­syndroom voldoet na een jaar aan de harde criteria voor ME/CVS. Sommige symptomen – zoals smaakverlies en pericarditis­achtige pijn – zijn weliswaar zeer specifiek voor het post­covidsyndroom, maar ik zie bij ME/CVS dezelfde vermoeidheid, hersenmist, PEM, posturaal orthostatisch tachycardie­syndroom (POTS), wijdverspreide pijn en niet-verkwikkende slaap.’

‘Het is onverstandig om patiënten met long covid te behandelen met intensieve hersteltherapie’

Pathogenetisch

Ofschoon nog veel vragen openstaan is voor hem wel duidelijk wat er, mogelijk en in hoofdlijnen, pathogenetisch gebeurt: ‘De hoofdfactor is weefselischemie waarschijnlijk door activatie van de bekleding van de bloedvaten, de endotheelcellen. Misschien door het coronavirus zelf – want de toegangspoort van het virus tot lichaamscellen, de ACE2-receptor, zit ook op de bloedvatwand. Maar misschien ook door andere processen, zoals een auto-immuunreactie. Door die endotheeldisfunctie wordt in de mitochondria het proces van ATP-formatie gestoord. Immers als daarvoor onvoldoende zuurstof beschikbaar is, ga je suikers verbranden en dan krijg je lactaat, en minder ATP. Dat eerste heeft spiervermoeidheid tot gevolg. Minder ATP geeft moeheid. Dat leidt dan weer tot chronische activatie van het immuunsysteem, en van het complement­systeem. Vervolgens ontstaan auto-immuunfactoren, bij ongeveer een kwart van de patiënten. Die kunnen zich richten tegen receptoren op de endotheelcellen, met als gevolg: POTS. Bij mensen met POTS reageren de bloedvaten niet voldoende op het signaal voor vasoconstrictie. Hierdoor hoopt het bloed zich op in de onderste lichaamshelft. Er gaat dan onvoldoende bloed naar de hersenen, waardoor klachten ontstaan. Er zijn ook aanwijzingen voor neuro-inflammatie, waarbij de gestoorde opname in het maag-darmkanaal van aminozuren (vooral sarcosine en serine) een belangrijke rol speelt. Ook tryptofaan wordt verminderd opgenomen waardoor er te weinig serotonine gevormd wordt in de periferie. Dit serotoninetekort in de periferie zorgt ervoor dat de nervus vagus minder impulsen krijgt. Dat zou de hersenmist ook kunnen verklaren.’

Behandelingen

Levert al deze – voorlopige! – kennis voldoende basis om al te denken aan gerichte behandelingen? Nee, het blijft veelal trial-and-error en offlabel voorschrijven, zo bleek tijdens het C-support-symposium. ‘Het is vooralsnog symptoombestrijding’, concludeert Rob Wüst. ‘En voor PEM is er helemaal niets.’ Cohen Tervaert vertelt hoe hij patiënten met long covid en ME/CVS behandelt: ‘Ongeveer 50 procent van de patiënten met een inflammatoire reumatische aandoening, zoals reuma, lupus, vasculitis of sclerodermie, heeft duidelijke tekenen van centrale pijnsensitisatie en voldoet aan de diagnostische criteria van ME/CVS. Wij hebben daar als reumatologen dus veel ervaring mee. Voor moeheid geef ik vitamine D in hoge doses. Voor pijn: Cymbalta, dat remt de heropname van serotonine en noradrenaline; mogelijk dat andere SSRI’s ook goed helpen bij long covid. Voor hersenmist start ik mensen nu op een suppletie van de aminozuren sarcosine en serine. Of dat werkt valt echter nog te bezien. Voor slaap: suppletie melatonine, voor darmproblemen een dieet en probiotica (VSL#3) en voor POTS zout en vloeistoffen, en als dat onvoldoende blijkt: een bèta­blokker in een lage dosering.’

Rob Wüst heeft ten slotte een dringend advies: ‘Het is juist vanwege PEM onverstandig om patiënten met long covid te behandelen met intensieve hersteltherapie zoals dat een tijd gangbaar was. Fysiotherapeuten doen dat nu dus ook niet meer. Dat het bij andere patiënten met vergelijkbare post-­infectieuze ziekten zoals Q-koorts, lyme of ME/CVS nog wel wordt overwogen, is evenmin verstandig.’ 

Relevante publicaties

• https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(23)00053-1/fulltext
• https://www.cell.com/neuron/pdf/S0896-6273(22)00910-2.pdf
• https://www.nature.com/articles/s41579-022-00846-2
• https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1341843/full
• https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn1077
• https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(24)00028-5
• https://www.nature.com/articles/s41577-023-00904-7
• https://www.nature.com/articles/s41467-023-44432-3
• https://www.nature.com/nature-index/article/10.1016/j.cell.2023.09.013

Lees ook