De prijs van EBM

Moderne bedreigingen van de kwaliteit van de farmacotherapie

Evidence-based medicine valt niet meer weg te denken uit de praktische geneeskunde. Maar nadelen zijn er zeker ook, vooral merkbaar in de psychofarmacotherapie. Het is dan ook zaak om op tijd afstand te nemen van EBM.

Evidence-based medicine is in Nederland sinds de jaren tachtig een zeer gangbare benaderingswijze van klinische problemen. Aanvankelijk voor velen een verademing, heeft EBM echter ook een aantal beperkingen, die zich vooral in de psychofarmacotherapie doen gevoelen. Het is daarom nuttig om tijdig afstand te nemen van de EBM-principes. Dit geldt vooral voor het opstellen van multidisciplinaire richtlijnen. Het is dan ook belangrijk om – ten minste op het terrein van de farmacotherapie bij psychiatrische patiënten – de keuze van het gebruikte geneesmiddel te laten afhangen van de theoretische inzichten over de pathogenese van de verschijnselen en de farmacologische effecten die daarbij nuttig zouden kunnen zijn. Deze werkwijze – overigens in strikte zin eveneens EBM – is alleen valide, als iedere behandeling zorgvuldig wordt geëvalueerd.

Klakkeloos
Uitgangspunt van EBM is dat de individuele patiënt eerst goed wordt onderzocht. Daarna volgt literatuuronderzoek om vast te stellen welke publicaties de pathologie van de patiënt het dichtst benaderen en welke behandelingen daarbij effectief zijn. Vervolgens moeten hieraan de eigen ervaringen van dokter en patiënt worden toegevoegd en wordt in consensus tussen arts en patiënt een behandelplan opgesteld.1

Omdat dit een tijdrovende werkwijze is, zijn richtlijnen ontwikkeld die bij groepen patiënten als uitgangspunt kunnen dienen. Hier is niets mis mee, ware het niet dat dit soms ontaardt in het klakkeloos toepassen van allerlei richtlijnen. In sommige gevallen heeft de cliënt zelfs alleen recht op datgene wat in de richtlijn staat.

Evidentie
EBM is bedoeld als een middel om de kwaliteit van het medisch handelen te verhogen. Hierbij gaat de voorkeur uit naar informatie die kan worden ontleend aan gerandomiseerde klinische proeven. In die proeven wordt de gecompliceerde werkelijkheid echter flink gereduceerd. Zelfs zozeer, dat de waarnemingen niet meer maatgevend zijn voor de situatie in de dagelijkse werkelijkheid.

Een bekend voorbeeld is het model dat wordt gebruikt voor het aantonen van antidepressieve werkzaamheid. Men selecteert een groep patiënten met een ten minste matige depressie. Men behandelt deze gedurende enkele weken met een antidepressivum en leidt de werkzaamheid af uit het feit dat de score op een of andere depressielijst van representatieve klachten met enkele punten daalt. Dat heeft eigenlijk nog maar weinig te maken met de werkelijkheid van een depressieve patiënt die zo snel mogelijk van al zijn depressieve klachten af wil komen. Of de kans daarop groot is, mag eigenlijk niet uit de resultaten van de klinische proeven worden afgeleid.

In een eerder artikel is gewaarschuwd voor het toepassen van registratieonderzoek van geneesmiddelen bij het opstellen van richtlijnen.2 Registratieonderzoek is bijna altijd volgens de principes van een RCT opgezet en meestal van hoge kwaliteit. Het is dan ook vaak een belangrijke leverancier van evidentie. Het meeste geneesmiddelenonderzoek is echter niet gericht op het aantonen van de waarde van een strategie om een stoornis te behandelen, maar om te bewijzen dat het geneesmiddel meer effect heeft dan een placebo op een groep symptomen. Het gaat hierbij dus om een zeer basale voorwaarde: aangetoond moet worden dat het middel in ieder geval ‘iets’ doet.

Globalisering
EBM is een mondiaal verschijnsel. Overal in de westerse wereld wordt op dezelfde wijze gewerkt en bestaan soortgelijke richtlijnen voor soortgelijke aandoeningen. Verschillen tussen de richtlijnen zijn er niet of nauwelijks. Bij het opstellen ervan wordt dan ook overal gebruikgemaakt van dezelfde evidentie, meestal een beperkte set onderzoeken die op diverse plaatsen in de wereld zijn uitgevoerd. Opvallend is dat de verschillen in nationaliteiten, culturen, etnische groepen en rassen niet of zeer beperkt tot uitdrukking komen in de resultaten van dit klinische onderzoek. Waarschijnlijk is de gehanteerde wetenschappelijke methode niet sensitief genoeg om dergelijke klinisch relevante verschillen op te pikken.

Diagnostisch classificatiesysteem
Bij het registratieonderzoek naar nieuwe toepassingen van psychofarmaca wordt gebruikgemaakt van een diagnostisch classificatiesysteem voor psychische stoornissen (DSM). Dit classificatiesysteem is vaak te wijdmazig voor het definiëren van de indicaties voor het gebruik van psychofarmaca. Tegelijkertijd wordt om financieel-economische redenen het aantal onderzochte indicaties en het aantal onderzochte geneesmiddelen door geneesmiddelenontwikkelaars beperkt gehouden. Hierdoor bestaat de wetenschappelijke literatuur vooral uit onderzoeksmateriaal dat weliswaar een goede interne validiteit bezit, maar weinig in de dagelijkse praktijk toepasbaar is.

Functionele psychofarmacologie
Wij kunnen bij de behandeling van psychische stoornissen ook een ander uitgangspunt nemen en wel dat van de zogenaamde ‘functionele psychofarmacologie’ (ook wel symptom-based psychotropic drug treatment genoemd).3 Deze werkwijze is vooral toepasbaar bij mensen die na een standaardbehandeling niet geheel opknappen.

Voor de behandeling van de restverschijnselen worden bij deze patiënten psychopathologische afwijkingen geïdentificeerd, die (in theorie) aanleiding geven tot specifieke ziektesymptomen of handicaps. Vervolgens worden zij (opnieuw op basis van theoretische inzichten) behandeld met geneesmiddelen die deze disfunctionerende processen beïnvloeden. Dit sluit goed aan bij het voorstel van de Nederlandse psychiater Herman M. van Praag, al in 1974, om te komen tot het begrip functionele psychopathologie.4

Als voorbeeld kan een van de problemen worden genoemd uit de DSM-categorie schizofrenie. Na de behandeling met dopamine-D2-antagonisten (antipsychotica) resteren bij veel patiënten negatieve (bijvoorbeeld apathie, onverschilligheid) en cognitieve symptomen (zoals planningsproblemen). Deze problemen worden toegeschreven aan een disfunctioneren van delen van de prefrontale cortex. Het functioneren van de prefrontale cortex kan worden verhoogd door de invloed te versterken van dopaminevezels die van de middenhersenen naar de hersenschors lopen. Deze vezels gebruiken vooral dopamine-D1-receptoren in hun eindsynapsen.

In theorie zou het stimuleren van deze receptoren (bijvoorbeeld door het gebruik van methylfenidaat) in een verbetering kunnen resulteren. Het gebruik van een te hoge dosis kan echter ook een verslechtering opleveren. Dit maakt het moeilijk om de positieve invloed in een klassieke RCT aan te tonen. Wel zijn zogenaamde proof-of-concept-studies mogelijk, waarbij bij een gering aantal patiënten wordt aangetoond dat het beginsel klopt en de verbetering relevant is.

Omdat de procedure gevoelig is voor vooroordelen en het effect niet op voorhand vaststaat, is het zinnig om de proefbehandeling zo veel mogelijk volgens de beginselen van een N=1-studie uit te voeren en in ieder geval op vooraf geformuleerde momenten te evalueren.

Samengevat is het uitgangspunt van EBM weliswaar valide, maar kent de huidige toepassing van deze principes wezenlijke tekortkomingen. Het is verstandig om voorschrijvers van psychofarmaca in de richtlijnen steun te bieden bij het hanteren van een farmacologisch behandelingsmodel. Dit betekent wel dat veel geneesmiddelen off-label zullen moeten worden voorgeschreven en dat de beperkte waarde van registratieonderzoek wordt benadrukt. Voorwaarde van deze handelwijze is een zorgvuldige en systematische evaluatie van het behandelresultaat.

Uit het meeste geneesmiddelenonderzoek vloeit alleen voort dat een geneesmiddel meer effect heeft dan een placebo.

prof. dr. Anton Loonen, arts/klinisch farmacoloog, GGZ Westelijk Noord-Brabant,
Bergen op Zoom

Correspondentieadres:

a.j.m.loonen@rug.nl;

c.c. redactie@medischcontact.nl

Geen belangenverstrengeling gemeld.

Samenvatting
- Ondanks de verbeteringen die het heeft gebracht, is evidence-based medicine op een punt gekomen dat het de kwaliteit van de zorg gaat remmen.
- Dit geldt in elk geval voor de farmacotherapie bij psychiatrische patiënten. Bij de behandeling van psychische stoornissen moet een duidelijke plaats worden ingeruimd voor zogenaamde functionele psychofarmacologie.
- Dit betekent het zoeken naar functiestoornissen die in concrete symptomen resulteren, waarna farmacologische effecten worden ingezet, die op deze functiestoornissen aangrijpen.
- Om te voorkomen dat allerlei theoretische inzichten te lichtvaardig worden toegepast, moet de behandeling zoveel mogelijk als een wetenschappelijk casusonderzoek worden uitgevoerd.

Literatuur:

1. Offringa M, Assendelft WJJ, Scholten RJPM. Inleiding in evidence-based medicine. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 2000.

2. Loonen A, Bakker J, Hovens H. Farmacotherapie in gevaar. Medisch Contact 2005; 60: 1976-9.

3. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology. Cambridge: Cambridge University Press, 2008.

4. Van Praag HM, Past expectations, present disappoinments, future hopes or psychopathology as the rate-limitinh step of progress in psychopharmacology. Human Psychopharmacol 2001; 16: 3-7.